全球药品技术法规动态 — 2015年第1期

　　近年来，新法规的出台、技术的发展和紧缩的利润造成了制药行业的剧烈变化。作为这一系列变化的结果，制药企业正在寻找降低风险、增加效益、提高供应链透明度和协作的途径，开拓新机会以从容面对遇到的各种挑战。在2015年里，制药企业需要考虑五个行业趋势：

　　序列化。为了打击假冒药品供应链，新法规严格要求企业能追溯并验证人用药品及其成分的来源，因此企业应审核其供应链以加强可视性和端到端的协作。专利到期。制药企业应关注专利超出保护期的药品，寻找新的利益来源与节约成本的方法。利益不再基于药物的所有权，而基于发展最佳策略，使正确的产品在新市场上市，进入非洲等新兴地区。仿制药的增加。由于专利到期，更多的企业将发展仿制药，造成竞争挑战和利润率压力。大量数据。制药企业增加对供应链大量数据的需求，以帮助其完成产品的追溯、风险评估、定位增长点及任何的停滞。这些数据对智能预测至关重要。来自零售商的教训。制药企业应关注零售商弹性供应链的教训。零售商拥有大量供应商、完全不同的需求和低利润的分散市场。因其不能负担商品闲置，必须通过渠道将产品送到不同的市场。针对这些趋势可能引起的供应链风险，最有效的缓解策略是开发一个稳固的供应链管理系统。该系统过程允许生产商与贸易搭档，使服务供应商能快速、透明地配合。大多数企业并未从全景上寻找缓解供应链风险和保证供应的方法，取而代之的是多部门分工处理供应商的不同行为，如采购部协商价格，物料部负责订货，物流部决定如何运输，供应部负责跟踪装运，财务部决定何时付款等，这样支离破碎、随意的方式效果欠佳。要缓解供应链风险和保证供应，制药企业需要在整个企业促进其与供应商的整体一致性并确保供应链的完整性。

　　由于全球采购的复杂性，每个环节均需一个在一定程度上避免供应问题的保障。一流企业应致力于无缝管理与供应商有关的方方面面。由此可见，在难以以垄断产品和专利产品获得大量利益的市场上，建立安全可靠的供应链体系将是未来一段时间内制药企业面临的重大课题。

　　法规动态

　　WHO发布新版GMP指南

　　与2013年年中发布的草案相比，新版本无根本性变更，仅修改了部分章节，如：

　　药品质量体系第二章：医药产品的良好生产规范第七章：外包生产、分析和其他活动第十七章：质量控制的良好规范详细信息请参见WHO技术性报告986(Technical Report 986)附录2—《医药产品良好生产规范：主要原则》指南。

　　WHO第二次发布工艺验证指南草案

　　WHO近期发布了非无菌工艺验证指南更新版的第二次草案。与2014年4月发布的第一次草案相比，其目录和文件范围保持不变，并依旧通过大量使用图表进行解释，但在术语中工艺验证的定义已经含有生命周期方法。

　　草案具体内容可在ECA会员区内查阅。

　　FDA将加强对人用药混合外包工厂的监管力度

　　在美国，FDA对医药产品混合步骤的监管不是很严格，医药产品的混合操作可以绕过授权和GMP法规外包给特定的混合商。2013年，FDA对法规进行调整，DQSA Pub.L 113-54授权FDA对外包的混合工厂进行监督，而根据后续审核所发布的关于混合操作的大量警告信清晰地表明多年缺乏审计监管的严重后果。

　　如今FDA宣布将根据cGMP监管此领域。在适宜的法规出台前，FDA将针对这个过渡周期制定行业指南—FD&C Act 503B：人用药混合外包工厂的临时指南。该指南基于cGMP的21CFD的210和211部分。

　　FDA网站引入检查数据指示板

　　FDA网站近期引入了一项新服务：“检查指示板’。该指示板提供FDA近年的检查信息和相关分析。

　　据FDA介绍，该工具通过简单易懂的图表体现检查结果的符合性数据，并允许使用者下拉图表里的元素以获得详细图片和基础信息。

　　EMA发布API起始物料反馈报告

　　2014年10月，EMA网站发布了标题为“生产化学原料药起始物料的选择和确认要求”的反馈报告，旨在澄清用于合成及半合成API起始物料的选择及其理由。

　　USP方法验证新要求

　　美国药典近期更新了第一部分通则，加入了关于药典验证的要求，介绍验证方法的重大变化及其对药典规程的影响。在一个以数据类型为基础的辨识分析方法被USP/NF收入前，新章节(1200)规定了其能否被普遍接受的判定要求。含有符合要求的数据的方法将适用于药典应用。

　　根据USP(一般通知6.30)，一旦替代规程被验证或证明等效或优于现有药典检测规程，此规程可以使用。

　　EDQM更新5.1.10(细菌内毒素测试方法使用指南)

　　9月EDQM发布了将对5.1.10细菌毒素检测方法使用指南进行修订的通告，征求意见日期截止至2014年12月31日。修订包括可以采用其它方法替代鲎试验(LAL)，例如采用重组因子C测试。

　　使用指南的在线版本可通过EDQM官网获得(需免费注册)。

　　FDA重要机构将重组

　　FDA在2014年10月底透露了重要机构将重组的消息，宣布计划引入新的组织架构，并将在2015年1月生效。此次机构重组的核心是FDA将引入新的医药质量办公室(OPQ)。

　　新的组织架构将对所有FDA官方检查产生重大影响，通过重组，FDA意在提高其执法活动效率。

　　ECA与PQG携手发布EU GDP指南新章节

　　2014年11月ECA基金会GDP工作组和医药质量团队(PQG)发布欧盟良好运输规范(GDP指南)的新解读。

　　在此之前，该联合行动组已出版对GDP第一章节质量管理、第九章节运输、第七章节外包活动、第二章节人员，以及第五章节运营的解释。第五章节适用于处理一系列GDP关键活动，例如供应商和客户确认、医药产品的接受和储存、捡取发送到第三方国家及其他要素。

　　欧盟修订文件限制进口部分日本药品

　　2011年，福岛第一核电厂因海啸灾难严重受损，随后发生放射泄漏。自该事件后，欧洲法规当局已与国际法规同行一起努力采取适当的措施对来自日本的食品和药品进行监控。人药互认和非集中程序协调组(CMDh)的《来自日本的药品监控》文件声明“到目前为止，在已进口至欧盟的药品中暂未发现放射性污染风险”。但基于患者安全，CMDh签发了322/2014规定，指明在欧盟内部针对食品和动物饲料将采取的措施。

　　因此，CMDh修订了相关文件，限制来自日本某些区域的药品进口，所列措施适用于所有2011年3月后“在日本生产、部分生产、转港或存贮”的药品，例外情况另行列出。

　　CMDh是根据修订后的药品法(指令2004/27/EC修订2001/83/EC)而建立的，旨在基于互认程序或非集中审批程序检查所有与两个或两个以上成员国药品上市许可相关的问题。

　　塑料包装系统新要求或将纳入美国药典

　　美国药典论坛39(6)近期公布了未来对塑料包装系统的要求。

　　文中，美国药典专家组对已有和计划起草的药用塑料包装系统通则进行综述，描述塑料包装系统在质量和安全方面的通用要求、化学方法以及用于生产这些塑料包材的起始物料要求。

　　产品和包材间的相互作用可能对产品质量产生重大影响，例如增加、减少或转移：增加，则包材组分会进入药品；减少，则药品成分会减少(其成分进入包材)；转移，则意味着产品和包材间是相互反应(如理化反应)导致稳定性问题。

　　EMA更新仿制生物医药产品指南

　　EMA于2013年发布仿制生物医药产品指南草案初稿。更改的草案于2014年7月由生物仿制医药产品工作组和生物制剂工作组确认，CHMP于2014年10月出版最终版。该指南将在2015年4月30日生效，替换之前的仿制生物医药产品指南(CHMP/437/04)。

　　专家建议相关申请企业在生效期前采用该指南的部分或全部规定。

　　EMA发布PDE(每日允许暴露值)指南终稿

　　EMA公布了关于在共用生产设备(多功能线)中生产产品的暴露限设定指南最终版，即一个产品可残留另一产品中(交叉污染)并且不会对患者健康带来任何风险的含量。

　　文中多次强调，如果进行充分地论证，则偏离主程序设定限度是一个主要变更。此外，在原料药生产中的使用在最终版指南中定义为可选，意味着在必要时可使用主要原则。

　　与预期一样，限度的基本计算方法并未改变，但用于公式的无影响水平是NOAEL=无可观察的副反应水平(之前的NOEL)。这可能会导致进一步讨论什么是副反应，什么不是副反应。

　　美国药典关于供应链完整性的新议案

　　现在在美国药典论坛40(2)上可查到一份美国药典关于供应链完整性和安全性的章节，该章节在将来会收入美国药典。供应链完整性和安全性被定义为一系列的程序和技术，用于保证供应链中产品的可见性和可追溯性。其目的是保护最终消费者不受到伪药的伤害，最终目的是发现假药，防止其进入供应链和市场。