国际医疗器械注册质量管理体系核査概况

　　医疗器械注册质量管理体系核查是医疗器械上市审查过程中的重要工作，各国均对此有明确要求，相关经验也值得在我国医疗器械注册质量管理体系核查法规设置中学习、参考。现选取部分医疗器械监管先进国家，如美国、欧盟、日本和加拿大，对其注册质量管理体系核查工作概述如下:

　　美国质量管理体系核查情况

　　检查依据21 CFR PART 820，即QSR(简称QSR820)、QSIT Quality System Inspection Technique (QSIT质量体系检查指南)。检查的实施者是FDA下属组织ORA (office of regulatoryaffairs)法规事务办公室，下辖各区域/地区办公室。ORA负责审核的实施，医疗器械质量体系审核报告会报给器材与辐射保健中心(CDRH,Center for Device and Radiological Health CDRH),由CDRH来根据报告决定“过还是不过”，是否有警告信。

　　医疗器械分类为三类，Class I, Class II和Class III。不同类别有不同的注册审批流程。一般Class III需要PMA ( Premarket Approval )，90%的Class II需要510k (Premarket notification)，74%的Class I产品豁免510k。豁免510k即意味着产品无需FDA审批即可上市销售。其中，PMA批准前需要现场审核质量体系。对于510k审核的产品，企业需在产品注册资料中声明符合QSR的要求，FDA根据具体情况对企业进行质量体系的审核，包括文档或者现场审核。无论是PMA, 510k还是豁免5IOk的产品，产品上市以后，FDA会根据产品的风险、召回情况、不良事件，或者销量随时到企业去做质量体系审核，也会根据往年质量体系审核的情况安排跟踪审核或者专项审核。只有少部分豁免QSR的Class I产品无需质量体系审核。

　　FDA的质量体系审核一般有以下几种:Level1 Inspection:简化审核，即只审核QSR四大模块中的部分模块，这类审核基本上只用于美国企业。Level 2 Inspection:标准的QSR审核，大多数情况下FDA的审核属于这种。尤其是美国以外，儿乎90%的情形是这类审核。Level 3 Inspection:跟进审核。For cause inspection:有因审核。

　　欧盟质量管理体系核查情况

　　检查内容依据IS013485 , 2012, MDD指令(明年将会升格为MDR);检查实施者是欧盟授权的第三方认证公告机构(例如:TUV-SUD, BSI,SGS等)。

　　欧盟要求生产企业必须按照质量体系去研发、生产以及最终检验。生产企业可以对设计和开发控制进行删减，但要确保在符合性声明中反映出对设计和开发控制的删减。对于工s, II a, II b,IB类医疗器械的生产企业，欧盟要求其质量体系必须得到公告机构的审查，确保其产品能够符合相关指令的要求，同时建议使用欧盟的协调化标准。欧盟虽然没有强制要求生产企业必须使用欧盟协调化的标准去满足其质量体系的要求，但企业如果不采用欧盟的协调化标准，则需要证明其采用的标准能够满足协调化标准的要求。

　　检查类型分为，首次认证检查(ENISOI 3485全条款内容)、年度监督检查(ENIS013485全条款内容)。

　　日本质量管理体系核查情况

　　检查内容依据MHLW Ministerial Ordinance#169 Ministerial Ordinance on Standards forManufacturing Control and Quality Control forMedical Devices and In-vitro Diagnostic Reagents,该法规基本等同ISO 13485:2003。

　　日本的医疗器械质量体系(QMS)审核是产品;注册的一部分，在产品注册资料审核的过程中完成，产品的法规风险分类不同，则其QMS的核查机构也不同(表1)。

　　PMDA(Pharmaceuticals Medical DevicesAgency)，于2004年4月建立，合并了原先日本的三个组织:药品和医疗器械评估中心、药品安全和研究组织、日本医疗器械促进协会。负责审核医疗器械、药品和化妆品的注册、临床试验申请，同时管理所有的不良事件、提供与公众有关的交全信息。

　　第三方机构，由PMDA授权的具有相应资质的审核机构，如TUV, UL, SGS等在日本的分支机构都有该资质。

　　日本QMS审核分为文档审核和现场审核两种。

　　一般由审核机构根据申报资料的详尽程度，并参考以下几条准则决定是否启动现场审核:

　　生产过程的复杂程度;

　　产品预期用途的风险等级;

　　该制造商历次现场审核的结果(如有);

　　该制造商历史上的不符合性，召回等。

　　一般情况下，制造商工厂在完成首次现场审核并通过后，如果该工厂产品没有出现过一级召回及缺陷的话，新的QMS审核可以选择文档审核。

　　第三方机构审核情况下，可以由国外机构代为审核，如在欧盟ISO 13485审核的同时完成日本QMS审核，相应机构审核通过以后签发一份审核确认函给日本的机构，日本的机构基于该确认函和注册审评结果签发产品注册证书。没有单独的QMS证书。产品注册证书有效期5年，5年之内第三方机构需要进行两次现场监督审核，以确保产品注册证书持续有效。

　　QMS现场审核一般是3天时间。一般在审核前3-6周时间完成文档审核和申请排期。

　　申请资料包括:

　　(1)过去2年内实施的QMS审核结果及调查报告

　　(2) ISO 13485证书

　　(3)境外制造商认证证书

　　(4)制造贩卖认证申请书

　　(5)制造商工厂概要

　　(6)工厂厂区平面图

　　(7)工厂内部结构平面图

　　(8)主要生产和检测设备清单

　　(9)公司组织机构图及公司级质量体系人员结构图

　　(10)该申请产品质量体系图

　　(11)质量手册

　　对于日本境外的企业，除了注册过程中的QMS审核，在申请产品注册之前，还需要申请国外制造商认可(Accreditation)。主要是提供工厂平面图，负责人个人健康证明等资料。按照生产产品类别进行认可，分为四种:一般医疗器械、生物器械、灭菌器械、包装/标识活动。增加类别或变更工厂需要重新认可，5年有效。由于国外制造商认可只是检查企业的设施和建筑，一般通过文档审核完成，很少做现场审核。

　　本土制造商认可证(生产许可)流程如下:

　　申请人持产品上市许可证及制造商认定申请资料向大臣和PMDA理事长提交申请，然后由PMDA审评管理部审核资料，随后由信赖保证部进行书面和现场检查(厂房设施和质量体系检查)并出具现场审核结果(询问，建议和改善)，若有不符合项，则制造商进行整改，随后，信赖保证部将审核结果递交至MHLW厚生省，最后由厚生省签发制造商认可证(生产许可)。

　　日本今年修订了药事法改为药品医疗器械法，将在2014年11月25日实施。新法规中已经废除了制造商认可证(生产许可)。

　　加拿大质量管理体系核查情况

　　检查内容依据CAN/CSA-ISO 13485:03, Medicaldevices一Quality management systems一Require-menu for regulatory purposes。检查实施者是加拿大卫生部认可的第三方审核机构，如TUV, SGSUL等。

　　医疗器械分为四个等级，Class I, II, II1和IVo Class II, III和IV等级产品在注册的时候，需要提交经过认可第三方机构审核的IS013485证书作为产品注册资料之一。注册审核时就不再审核质量体系。证书有效期5年，第三方审核机构每年需要做监督审核。

　　综合美国、欧盟、日本和加拿大现场核查的共同特点是在产品上市前，根据产品风险程度，决定是否进行质量管理体系现场核查，对于高风险产品一般是开展质量管理体系核查，而质量管理体系核查结果是注册部门注册时的重要依据。