探讨药物成分USP认证与FDA认证区别

　　对我国制药企业而言，通过美国FDA认证是进入美国市场的敲门砖，是畅销世界市场的通行证，但FDA认证比较苛刻，大多数国内药企因其复杂的申请程序、较长的认证周期、较高的费用等原因望而却步。2006年11月新推出的USP药用成分认证，是一个被美国FDA认可、非官方的独立第三方认证，为企业通过FDA认证提供了很大的推进作用。

　　以下针对FDA认证和USP药用成分认证的区别进行了探讨

　　适用范围

　　USP认证一共可分为三种，分别是“药用成分(包括原料药、药用辅料)认证”、“饮食补充剂认证”(即中国的保健品)、“饮食补充剂成分认证”，另外USP专论或EP未收载的品种也可以申请认证。

　　FDA认证包括食品、健康食品、化妆品、饮食是进入美国市场的敲门砖，是畅销世界市场的通行证，但FDA认证比较苛刻，大多数国内药企因其复杂的申请程序、较长的认证周期、较高的费用等原因望而却步。2006年11月新推出的USP药用成分认证，是一个被美国FDA认可、非官方的独立第三方认证，为企业通过FDA认证提供了很大的推进作用，可以作为药企准备FDA认证的练兵。

　　注册技术

　　USP认证属于非强制性的非官方的权威的第三方认证，进行USP认证是企业的主动行为，该认证既评价生产质量体系、又评价产品质量本身，更具全面性和完整性。

　　FDA认证属于官方的强制性的法规要求。注重与GMP的一致性，注重DMF文件与现场的一致性检测，但必须通过现场检查。

　　认证方式和流程

　　FDA认证

　　FDA认证的一般流程是必须经过2个步骤：即DMF的递交和FDA cGMP符合性现场检查，首先由原料药生产厂编写并向美国FDA递交Ⅱ型DMF，主要包括原料药、原料药中间体的生产过程、操作方法等有关生产和管理的所有重要方法。FDA审阅DMF之后，若认为符合模式要求，则会给该DMF一个注册号，同时将该注册号通知美国代理商。FDA并不是接到DMF后就会准备对企业进行现场检查，只有当FDA接到终端用户提交的新药申请(NDA)或简略新药申请(ANDA)后，才会指定人员审查DMF内容，并作出检查计划。一般来说，经过审查DMF后，检查人员就会发现一些问题，他们会向企业发信询问，要求企业明确回答，此时，离FDA的现场检查已为期不远了。药企对FDA的问题作出明确回答后，FDA会安排工作组排列检查日程，检查小组和他们要检查的企业是随机安排的。在确定检查日期后，对于美国以外的生产企业，FDA会提前一个月通知药企。

　　内容包括检查员的人数、姓名、检查日期和检查品种，同时希望他们在检查时进行正常的生产作业，并且保证关键人员在场(企业可以推迟检查日期，但不能拖太长时间)，不能处在大修期间。接到通知后，企业应全力以赴搞好现场管理工作，并且对自己的软件进行最后的查漏补缺，在检查期间应严格遵守DMF和SOP。FDA现场检查一般是非无菌原料药2个人检查3 ~ 4天，无菌原料药2 ~ 3个人检查5 ~ 7天，依据ICHQ7A标准检查，现场检查有2种形式，一是从头开始，按操作顺序的先后进行检查，这种按产品生产流程的检查一般适用于一种产品；另一种是按系统检查，适用于多个品种的检查。现场检查时FDA会提出大量的问题，并查看企业的文件和记录，最后FDA官员会有半天时间进行总结，若有疑问或认为有些地方不符合GMP和DMF，他们会在483表中列出。通常483表上的问题，药企需在3周内列出详细的解释或整改计划并交FDA。当FDA对企业的483报告回复进行审查，感到满意后，FDA会通知代理商，同意其使用原料药企业的产品，同时会通知美国的贸易部门，准许进口该原料药(FDA不会给企业发GMP证书)。

　　经过以上几个步骤，企业原料药即成功进入美国市场，但并不是通过检查之后即万事大吉，企业应更严格按照GMP和DMF要求运作，重大变更应通知FDA，经FDA批准后方可实施变更，中等变更是在产品销售前向FDA提交补充申请，如果FDA审查后不批准中等变更，则会通知申请人停止销售变更后产品，微小变更只需要在年度报告(AnnualReport)中详细阐述这种变更即可。DMF应及时更新，同时FDA会至少每2年对企业复检一次。

　　USP成分认证

　　USP成分认证是由三个方面评价来完成：即现场GMP符合性检查、文件系统审核和实验室样品检验。首先由药企提出申请，确认生产地点、品种、生产历史、生产企业、提供过去一年所有生产批次质量数据汇总，报价、签约，然后USP提供详细检查清单(USP给予有限指导)，企业递交主要的质量系统文件、生产文件、分析方法及验证、随机抽查的三批样品，进行文件预审，对所抽查的样品进行检测，接下来组织现场GMP符合性检查，检查依据和FDA认证是一样的，都是ICHQ7A标准。指出三种类型的不足：一级行动水平、二级行动水平和三级行动水平，一级行动水平是指缺少质量体系元素，缺少基本的原料药标准，或原料药被证实有严重缺陷。

　　可以通过提供基本信息，对原料药或工艺进行重大变更来解决。一级行动水平涉及对现行质量系统的变更。在继续认证程序之前，一级行动水平必须得到充分的解决，甚至可能被要求重新递交认证申请。二级行动水平是指缺失相关的质量体系元素的信息，缺少重要的原料药标准，或原料药被证实有较大缺陷。可以通过提交补充性信息，对药品或工艺进行小的变更来解决。2级行动水平不涉及对当前质量系统的变更。在质量认证通知函颁发前，该级缺陷必须充分解决。3级行动水平要求澄清质量体系元素的相关信息或要求新的信息，需要对原料药标准进行改进，或者原料药被证实有小的缺陷。可以通过提交一定的附加性信息，或按照要求对原料药/工艺进行变更来解决。企业提交了在规定时间内整改的承诺信之后，USP即会颁发认证证书。

　　认证费用

　　USP认证费用以一个产品一条生产线的情况为例，是4 ~ 5万美元每三年。而FDA认证虽然现场检查费用是免费的，但前期DMF注册等需要耗费大量的资金，远远高于USP认证。